Trapianto del Fegato

Il trapianto del fegato è la sostituzione del proprio fegato (nativo) malato, con un nuovo fegato. Tale fegato nuovo può essere intero o parziale e può essere ottenuto da un donatore cadavere o vivente.

Il primo trapianto di fegato nell’uomo è stato effettuato nel 1963 dal Prof. Thomas Starzl in Colorado (USA) ma è solo in seguito dell’introduzione nella pratica clinica, all’inizio degli anni ‘80 della Ciclosporina come nuovo farmaco immunosoppressore che i trapianti di fegato hanno avuto un significativo incremento e soprattutto un significativo successo medico-chirurgico.

Oggi il trapianto di fegato, dopo quasi cinquanta anni dai suoi primi pionieristici passi, ha raggiunto risultati tali da essere considerato il trattamento di elezione per numerose patologie acute o croniche del fegato non suscettibili di terapia medica o chirurgica alternativa. 

Le più comuni indicazioni al trapianto del fegato sono le cirrosi virali, l’epatocarcinoma, le cirrosi alcoliche, le malattie colestatiche e le malattie metaboliche, vediamole insieme:

 

Cirrosi epatica virale:

HCV: Oggi la cirrosi epatica HCV-relata è sicuramente la più comune causa per il trapianto del fegato. I pazienti che contraggono l’epatite C hanno un elevato rischio di sviluppare una cirrosi e di aver bisogno dopo 20 anni di malattia del trapianto del fegato; l’abuso alcolico sembra accelerare tale processo. Inoltre i pazienti con cirrosi virale presentano un elevato rischio di sviluppare un epatocarcinoma (HCC). La recente introduzione di farmaci antivirali per l’epatite C sta rivoluzionando la storia clinica di tale malattia e riducendo il numero di trapianti del fegato per tale causa. 

HBV: la storia naturale dei pazienti con epatite cronica HBV-relata è variabile. Alcuni pazienti sviluppano cirrosi, insufficienza epatica o HCC. La prognosi dei pazienti è strettamente correlata con la severità del danno istologico e con la presenza di virus in fase di replicazione. 

HDV: il virus “difettivo” delta può determinare l’insorgenza di epatite unicamente in presenza di una concomitante o di una pregressa infezione da HBV.

 

Epatite autoimmune: questa patologia, la cui causa è sconosciuta colpisce principalmente le donne e consiste in una progressiva infiammazione e fibrosi del fegato, fino alla cirrosi. La terapia con corticosteroidi può consentire la remissione clinica dalla malattia fino all’80% dei pazienti, prolungando la sopravvivenza a breve e a lungo termine. Tuttavia alcuni pazienti sviluppano ipertensione portale ed insufficienza epatica: in tali casi il trapianto di fegato rappresenta l.’unica terapia applicabile.

 

Cirrosi alcoolica: la cirrosi secondaria ad abuso alcolico rappresenta oggi la seconda causa di trapianto del fegato sia in Europa che negli USA. Tale problematica causa innumerevoli decessi. L’astinenza rappresenta l’unica terapia efficace per molti pazienti, ed anche in quelli nei quali già si è sviluppata cirrosi epatica. Le controversie riguardanti la cirrosi alcoolica come indicazione al trapianto di fegato sono rivolte alla durata dell’astinenza pre-trapianto ed al rischio di ricaduta nella dipendenza alcolica. Molti Centri trapianto considerano come essenziale per l’inserimento in lista del paziente un suo periodo di astinenza pari almeno a 6 mesi. Allo stesso tempo la prevenzione delle ricadute deve rappresentare un approccio multidisciplinare, tramite l’aiuto di specialisti psichiatri e psicologici.

 

Malattie colestatica dell’adulto: varie patologie su base colestatica sono correlate all’insorgenza di insufficienza epatica cronica.

CBP: la cirrosi biliare primitiva è una rara patologia che coinvolge prevalentemente le donne tra i 40 e i 70 anni. Le cause del suo sviluppo sono tuttora sconosciute. La terapia con acido ursodeossicolico ha determinato in questi pazienti una riduzione della sintomatologia ed una dilazione del momento del trapianto (24): tuttavia quest’ultimo rappresenta l’unica terapia curativa per questa patologia.

CBS: la cirrosi biliare secondaria costituisce un disordine di causa multifattoriale coinvolgente sia le vie biliari intraepatiche che quelle extraepatiche, e determinante una loro progressiva infiammazione e stenotizzazione. Le cause riconosciute di tale malattia sono molteplici, e tra esse bisogna ricordare le stenosi post-chirurgiche, le calcolosi delle vie biliari, l’atresia delle vie biliari, la fibrosi cistica.

Colangite sclerosante primitiva: insorge comunemente in giovani uomini, il 70-75% dei quali affetto da una malattia infiammatoria intestinale (più comunemente una rettocolite ulcerosa) . L’uso dell’acido ursodesossicolico determina un miglioramento clinico senza però modifiche a carico dei tassi di sopravvivenza. Tali pazienti vanno incontro ad insufficienza epatica solitamente in circa 10 anni e il trapianto rappresenta l’unica terapia efficace.

 

Malattie metaboliche

Emocromatosi ereditaria: patologia rara causata dal progressivo accumulo del ferro nei tessuti per un difetto di assorbimento intestinale. Tale patologia determina a lungo termine l’insorgenza di cirrosi epatica, HCC, cardiomiopatia dilatativa, diabete mellito, artrite ed ipogonadismo (41). La terapia medica consiste in ripetuti salassi o nella somministrazione di farmaci alchilanti. Il trapianto di fegato rappresenta il trattamento terapeutico dei pazienti che sono andati incontro ad una patologia epatica in fase terminale.

Malattia di Wilson: patologia legata ad un alterato metabolismo del rame, che può determinare sia una patologia epatica acuta che cronica. La terapia medica permette di ottenere dei risultati eccellenti. Tuttavia in alcuni casi il trapianto rappresenta l’unica scelta terapeutica applicabile, soprattutto nei casi che si manifestano con uno scompenso acuto.

Difetto di alfa-1 antitripsina: rappresenta la principale indicazione al trapianto di fegato per patologia ereditaria in età pediatrica. Questo disordine determina l.’insorgenza di ittero e di cirrosi epatica entro 10 anni dalla nascita nel 25% dei pazienti, ed in un altro 25% entro la seconda decade. Il trapianto di fegato rappresenta attualmente l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa, dato che, dopo il trapianto, viene espresso il fenotipo dell’alfa-1 antitripsina del donatore. I risultati del trapianto sono eccellenti.

 

Cirrosi dismetaboliche (anche dette “criptogenetiche”)

La cirrosi dismentabolica rappresenta oggi, sempre di più, una quota significativa di tutte le cause di cirrosi che sfociano in trapianto del fegato. Definita anche “NASH” (non-alcoholic steato-hepatitis), tale patologia che rappresenta una variante della NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) o “steatosi epatica” ed insorge in pazienti obesi, ipertesi, affetti da DM di tipo II e da dislipidemia. Lo stile di vita occidentale sembra rappresentare, nel suo insieme, la causa principale di tale patologia, ed un suo futuro incremento sembra oggi inevitabile. Tale forma presenta elevati tassi di evoluzione in Epatocarcinoma il quale può insorgere anche in stadi precoci di malattia.

 

Insufficienza epatica acuta

L’insufficienza epatica acuta viene definita dall’insorgenza di encefalopatia epatica, alterazioni gravi della coagulazione ed ittero in assenza di precedenti segni di epatopatia. Le varie cause di questa grave patologia includono le infezioni virali da HAV, HBV, HDV, HEV, l’intossicazione da paracetamolo o da altri farmaci, l’avvelenamento da ingestione di epatotossine (Amanita Phalloides), l’insorgenza della forma acuta del morbo di Wilson, le forme acute post-traumatiche. Spesso la causa di insufficienza epatica acuta non viene scoperta (causa criptogenetica).

I pazienti affetti da insufficienza epatica acuta presentano un progressivo deterioramento della funzione epatica con suo scompenso che varia dalle 2 settimane ai 6 mesi dopo la comparsa dei primi sintomi. In alcuni casi la patologia va incontro a risoluzione spontanea, senza lasciare sequele nel tempo, in altri casi il trapianto del fegato è l’unica strada percorribile.

 

 

Patologia tumorale

 

HCC: il carcinoma epatocellulare rappresenta il quinto tumore maligno in tutto il mondo ed il primo per quanto riguarda il fegato. I fattori di rischio che concorrono al suo sviluppo sono molteplici e comprendono prevalentemente la cirrosi epatica e tutte le cause ad essa correlate (abuso alcolico, HCV, HBV, cirrosi dismetabolica, emocromatosi, CBP o CBS) . Il trapianto del fegato nel trattamento dell’ HCC è ai giorni d’ oggi, in pazienti ben selezionati e con estensione tumorale che rientra in determinati criteri, il gold-standard terapeutico.

I Criteri di Milano (singola lesione di diametro non superiore a 5 cm o due o tre lesioni ciascuna non superiore a 3 cm di diametro, in assenza di invasione vascolare macroscopica e di malattia tumorale a distanza) introdotti da Mazzaferro nel 1996 rappresentano ancora oggi un riferimento per la strategia chirurgica e trapiantologica nell’HCC. Tuttavia negli anni nuovi criteri più estesi sono stati introdotti ed adottati da molti centri per aumentare il numero di pazienti tumorali che potessero beneficiare del trapianto. (BCLC, UCSF, Metroticket paradigma, Up to seven, Criteri di Toronto).

 

Protocolli sperimentali in pazienti oncologici: esistono attualmente in Italia (2022) due protocolli sperimentali di trapianto del fegato in pazienti con metastasi epatiche da tumore del fegato e uno in pazienti affetti da tumore di Klatskin. 

 

Nel valutare un paziente in previsione di un eventuale trapianto di fegato, bisogna prioritariamente considerare il suo effettivo bisogno di essere sottoposto a tale procedura. La storia naturale delle patologie epatiche deve essere accuratamente confrontata con la sopravvivenza attesa dopo trapianto. Esistono vari modelli predittivi che vengono utilizzati a tale fine. Sicuramente il più noto è il Model for End-stage Liver Disease (MELD). Usando il modello MELD i pazienti vengono suddivisi in una scala continua di valori da 6 a 40, che corrisponde ad una stima di sopravvivenza a 3 mesi che varia rispettivamente dal 90% al 7%. Il calcolo del MELD si ottiene tramite la formula: R = (0,957 x loge [creatinina sierica mg/dL] + 0,378 x loge [bilirubina totale mg/dL] + 1,120 x loge [International Normalized Ratio] + 0,643) x 10. I limiti del MELD sono dovuti al fatto che non tiene conto dello sviluppo di complicanze come l’ascite, il sanguinamento da varici esofagee, l’encefalopatia epatica, la peritonite batterica spontanea o la sindrome epato-renale. La sopravvivenza a 5 anni di pazienti che hanno sviluppato una qualsiasi di queste complicanze è estremamente più bassa di quella dei pazienti con cirrosi compensata. Ad esempio meno della metà dei pazienti che sviluppano una peritonite batterica spontanea sopravvive più di 1 anno dalla comparsa della complicanza, mentre la sopravvivenza media dei pazienti che vanno incontro all’insorgenza di una sindrome epato-renale di tipo I (a rapida evoluzione) non supera le due settimane.

 

Il sistema trapiantologico Italiano si avvale dell’ISO score: un sistema che tiene conto non solo del MELD ma anche delle complicanze della cirrosi che riducono la sopravvivenza dei pazienti.

 

La Donazione

 

Nonostante i progressi della ricerca in ambito delle biotecnologie per la realizzazione di organi artificiali ed il recente diffondersi della cultura della donazione da vivente per alcuni organi (fegato, rene, midollo osseo) il donatore cadavere rimane la principale fonte di organi per trapianto.

La cultura della donazione d’organi si è progressivamente diffusa negli ultimi vent’anni sia tra l’opinione pubblica che in ambito medico.

Il donatore cadavere:

Si possono distinguere due principali tipi di donatore cadavere:

• Il donatore a cuore battente (DBD) è un paziente deceduto senza arresto cardiaco (heart-beating donor ) che dona tutti gli organi dopo l’arresto indotto del cuore (cuore, polmoni, fegato, reni, pancreas). E’ il caso più frequente dei pazienti in morte cerebrale le cui funzioni cardiorespiratorie vengono mantenute artificialmente.

• Il donatore a cuore non battente (DCD) è un paziente deceduto con arresto cardiaco (non heart-beating donor) che dona organi non immediatamente compromessi dall’arresto spontaneo del cuore (es. fegato, rene o, più frequentemente cornee). Questi donatori sono scarsamente utilizzati in Italia per vari motivi.

 

Il consenso rappresenta uno degli aspetti più delicati della problematica riguardante la donazione di organi, infatti ancora una grossa parte dei potenziali donatori non viene utilizzata a causa della mancanza di consenso espresso in vita dal paziente (dichiarazione di volontà) e per l’opposizione da parte deli familiari più stretti (aventi diritto).  

Legge del 1 aprile 1999, n. 91 ed il D.M.S. dell’8 aprile 2000 sanciscono la regola del “consenso-assenso” secondo cui tutti i cittadini siano tenuti ad esprimere la propria volontà riguardo alla donazione di organi e tessuti. In assenza di dichiarazione ogni cittadino, debitamente informato e a cui sia stata esplicitamente richiesto di esprimere la propria volontà a riguardo, viene considerato donatore, salvo opposizione di un avente diritto.

 

Trapianto fegato: tecnica chirurgica

La tecnica chirurgica del trapianto di fegato prevede la rimozione in toto del fegato nativo malato e la sua sostituzione con uno nuovo: trapianto ortotopico del fegato. Tale tecnica, ormai standardizzata, prevede l’ asportazione insieme al fegato del tratto infra-epatico della vena cava inferiore del ricevente, impiegando un particolare bypass per la circolazione extracorporea.

Una variante a tale tecnica è il cosidetto “piggy-back”: il fegato nativo viene separato dalla vena cava inferiore durante l’epatectomia e l’anastomosi cavale confezionata sulla cuffia delle vene sovraepatiche o mediante una anastomosi latero-laterale tra la vena cava del donatore e del ricevente.

Preparazione del Paziente e Incisione

Il Paziente viene posto sul letto operatorio in posizione supina con le braccia allargate a 90°. La preparazione anestesiologica comprende il posizionamento di una via venosa centrale, di un catetere arterioso per il monitoraggio continuo dei parametri gas-analitici, di un catetere di Swan-Ganz per il controllo della pressione venosa centrale a livello atriale e di un numero variabile di accessi venosi periferici; si posiziona inoltre un catetere vescicale. Il campo operatorio che viene preparato comprende il torace, l’addome in tutta la sua superficie, le ascelle e gli inguini. Prima della incisione addominale, qualora indicato, vengono preparati i due accessi vascolari per l’uso del by-pass venoso, generalmente utilizzando i vasi di sinistra. Viene eseguita un incisione inguinale sinistra con identificazione e preparazione della vena safena interna, che viene repertata su fettuccia in prossimità della sua confluenza nella vena femorale. Tramite un’incisione longitudinale sulla faccia volare del braccio sinistro si identifica e prepara la vena ascellare di sinistra.

L’intervento ha inizio con un’incisione cutanea sottocostale bilaterale prolungata lungo la linea mediana fino al processo xifoideo (Mercedes) oppure sottocostale dx prolungata allo xifoide ("sportello", "J", "Makuuchi").

 

Epatectomia

Una volta completata l’incisione si procede con la sezione e legatura del legamento rotondo e sezione del legamento falciforme. Si può posiziona il retrattore addominale. Si procede quindi all’isolamento degli elementi del peduncolo epatico, iniziando la dissezione lateralmente con l’identificazione della via biliare principale. L’approccio chirurgico del legamento epatoduodenale può risultare tecnicamente molto impegnativo, in alcuni casi il riconoscimento ed isolamento delle strutture è reso assai complesso dalla presenza di pacchetti linfonodali e da un ricco plesso di circoli venosi e linfatici collaterali, nonché di aderenze espressioni di precedenti interventi chirurgici.

La VBP viene preparata è sezionata, tra legature. Si identifica e prepara l’arteria epatica propria e i suoi rami di biforcazione, che vengono legati e sezionati il più distalmente possibile. L’arteria epatica viene quindi isolata fino all’emergenza dell’arteria gastroduodenale e preparata per la successiva anastomosi. La vena porta viene scheletrizzata, sezionando il tessuto connettivo e linfatico residuo del peduncolo epatico.

Previa sezione dei legamenti triangolari e coronari di destra e di sinistra e completa mobilizzazione del fegato si procede ad isolamento del tratto infra-epatico della vena cava inferiore; durante la mobilizzazione del lato destro è importante riconoscere la vena surrenalica destra che può essere legata e sezionata. Una volta completata la mobilizzazione della vena cava inferiore, si procede con l’incannulamento della vena safena ed ascellare di sinistra, precedentemente preparate ed isolate. Viene clampata, sezionata ed incannulata la vena porta con inizio della circolazione extracorporea. Il by-pass veno-venoso ha lo scopo di evitare gli squilibri emodinamici che deriverebbero dal clampaggio cavale e portale totale, con conseguente alterazione della portata cardiaca e danni conseguenti alla congestione venosa splancnica.

Il circuito del by-pass è costituito da tre cannule in continuità con altrettanti tubi; le cannule femorale e portale confluiscono tramite un raccordo a “Y” in un unico tubo, afferente alla pompa, e dalla pompa parte un altro tubo che verrà inserito alla cannula ascellare. Il sangue del distretto splancnico e cavale inferiore, viene immesso nel circuito dalle cannule femorale e portale e viene convogliato dalla pompa nel distretto cavale superiore attraverso la cannula ascellare. Il circuito viene preparato sterilmente prima del termine dell’epatectomia, riempiendo i tubi e la campana con soluzione fisiologica sterile; è fondamentale.

Una volta attivato il circuito e verificato il suo funzionamento, la vena cava inferiore viene clampata al di sopra e al disotto del fegato che viene asportato. La cuffia della vena cava nativa viene preparata e si confeziona l’anastomosi tra la vena cava del ricevente e la vena cava sovraepatica del donatore con una sutura continua in materiale non riassorbibile. Si procede confezionando l’anastomosi tra la vena cava sottoepatica del donatore e la vena cava soprarenale del ricevente con

una sutura continua in materiale non riassorbibile. Si confeziona successivamente l’anastomosi portale termino-terminale. Infine l’anastomosi arteriosa che può essere eseguita a vari livelli in base alle caratteristiche del vaso. Il fegato viene nel frattempo perfuso con una soluzione di albumina al 20% attraverso un catetere inserito nella vena porta e al termine delle anastomosi si procede alla riperfusione vascolare dell’organo trapiantato rimuovendo le clamps cavali e portale ed infine arteriosa. L’intervento viene completato con un’anastomosi coledoco-coledocica termino-terminale con punti. A protezione dell’anastomosi biliare, quando indicato, viene posizionato un tubo a T "di Kehr" che viene fatto uscire dalla parete del coledoco circa 1 o 2 cm al di sotto dell’anastomosi; il tubo di Kher verrà rimosso dopo circa 3 mesi dal trapianto. In alcuni casi (spesso per patologie come la colangite sclerosante o la cirrosi biliare secondaria) viene eseguita un’anastomosi bilio-digestiva con ansa alla Roux. Un’emostasi accurata, il posizionamento di tubi di drenaggi e l’esteriorizzazione del capo distale del tubo di Kehr completano l’intervento.

 

Terapia immunosoppressiva

I farmaci antirigetto devono essere assunti dai pazienti trapiantati, attenendosi scrupolosamente alle indicazioni del medico di riferimento (riguardo dose e modalità), per tutta la vita dopo il trapianto. Consentono la sopravvivenza del nuovo organo ma hanno gravi effetti collaterali. E’ pertanto necessario che i pazienti seguano attentamente le prescrizioni del medico riguardo lo stile di vita da tenere dopo il trapianto e riguardo i controlli da eseguire periodicamente.

La terapia immunosoppressiva ha rappresentato per anni il limite principale allo sviluppo nella pratica clinica dei trapianti. Le prime terapie anti-rigetto per trapianto di fegato erano un tempo basate sull’utilizzo di azatioprina, corticosteroidi e globuline antitimociti. I risultati erano deludenti, con un elevato tasso di rigetti. L’introduzione nella pratica clinica della Ciclosporina nel 1980 e del Tacrolimus negli anni ’90 determinò una netta riduzione di rigetti.

I corticosteroidi hanno azione linfocitolitica. Vengono utilizzati per l’induzione dell’immunosoppressione al momento del trapianto, in associazione ad altri immunosoppressivi e nel trattamento dei rigetti acuti. 

 

Ciclosporina e Tacrolimus sono inibitori della calcineurina, una proteina coinvolta nell’attivazione di vari fattori di trascrizione. Nei linfociti T attivati l’inibizione della calcineurina provoca l’arresto della trascrizione di varie citochine, tra le quali la IL-2, il cui compito è fondamentale nell’attivazione dei processi di risposta immunitaria. Il tacrolimus è 10-100 volte più potente della Ciclosporina nell’inibire la risposta immunitaria. Le dosi da somministrare dei farmaci vengono stabilite in funzione delle loro concentrazioni ematiche, che vanno valutate ad intervalli di tempo regolari. Entrambi i farmaci sono metabolizzati a livello epatico dal sistema del citocromo P450; è possibile quindi che si generino interazioni con altri farmaci che ne aumentano (eritromicina, fluconazolo, verapamil, cimetidina) o ne riducono (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) le concentrazioni ematiche. Gli effetti collaterali di questi farmaci sono molteplici: la tossicità renale, l’ipertensione arteriosa, l’intolleranza glucidica, i danni neurologici e, per la ciclosporina, l’iperplasia gengivale e l’irsutismo.

 

Il Micofenolato mofetile (MMF) agisce inibendo la proliferazione dei linfociti T attivati. Il principale effetto collaterale di questo farmaco è la diarrea.

 

L’ Everolimus è un derivato del Sirolimus e ha come meccanismo d’azione l’inibizione del recettore mTOR (mammalian target of rapamicine) determinando l’arresto del ciclo cellulare in fase G1. La somministrazione di everolimus inibisce la proliferazione sia di cellule ematopoietiche, linfociti T e cellule B, sia di cellule non ematopoietiche, quali fibroblasti, cellule endoteliali e cellule muscolari lisce. Trials clinici hanno dimostrato l’efficacia come immunosoppressore in associazione con bassi dosaggi di inibitori della calcineurina, limitando pertanto gli effetti collaterali di questi ultimi.